故事發生在西漢初年，成就一世功業的漢高祖劉邦駕崩，雖然生前平定了韓信、彭越、英布等開國功臣的叛亂，卻無法阻止皇后呂雉（劉雪華 飾）的專權。在這個強勢女人的陰影下，劉氏宗族慘遭屠戮，錦衣衛首領劉宣（趙文卓 飾）被迫充當呂氏鷹犬，對同族親眷痛下殺手。他和兄長劉湘（孫巖 飾）共同喜歡呂后的侄女琴子（高圓圓 飾），這段複雜的感情無疑成為兄弟倆矛盾的根源。偶然機緣，劉宣結識了名醫淳于意那個調皮頑劣卻純真可愛的女兒緹縈（賈靜雯 飾），故事又朝著未知的方向發展。